Vai diễn trên mành ảnh đầu tiên của McDormand là trong phim Blood Simple (1984) của Joel và Ethan Coen. Năm 1985, Frances McDormand, anh em Coen, Holly Hunter và đạo diễn Sam Raimi cư ngụ chung trong một nhà ở the Bronx.

Ngoài phim trên, McDormand cũng đóng vai Connie Chapman trong đợt thứ năm của kịch truyền hình về cảnh sát Hill Street Blues. Năm 1988, cô diễn vai Stella Kowalski trong vở kịch A Streetcar Named Desire của Tennessee Williams và được đề cử cho giải Tony. Frances McDormand là thành viên hợp tác của đoàn kịch thực nghiệm The Wooster Group.

Cô xuất hiện trong nhiều vai kịch và truyền hình trong các thập niên 1980, 1990 và 2000. Cô đạt được danh tiếng và những bình luận hoan nghênh cho các diễn xuất kịch nghệ và là một nữ diễn viên được tôn trọng, được đề cử cho giải Oscar 4 lần. Năm 1988, cô được đề cử Giải Oscar cho nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất trong phim Mississippi Burning; năm 1996, cô đoạt giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất cho vai diễn cảnh sát trưởng Marge Gunderson trong phim Fargo; năm 2000, cô được đề cử lần thứ hai giải Oscar cho nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất cho vai diễn người mẹ lo âu trong phim Almost Famous. Cũng trong phim Almost Famous, cô đoạt giải nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất của BFCA, Hiệp hội phê bình phim Chicago, LAFCA, SDFCS, SFCA và của FFCC. Cô cũng đoạt giải nữ diễn viên phụ xuất sắc của BFCA, FFCC và LAFCA cho vai diễn trong phim Wonder Boys (2000).

Năm 2006, McDormand nhận đề cử lần thứ ba cho giải Oscar cho nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất cho vai diễn trong phim North Country (2005), nhưng thua về tay Rachel Weisz. Cô cũng có vai diễn trong phim Friends with Money, một hài kịch đen, cùng diễn với Jennifer Aniston, Catherine Keener và Joan Cusack, do Nicole Holofcener đạo diễn. Gần đây cô đoạt một Giải Tinh thần độc lập cho vai diễn trong phim Friends with Money. Cô cũng lồng tiếng cho vai bà hiệu trưởng Melanie Upfoot trong phim Simpsons, tập Girls Just Want to Have Sums, phát sóng ngày 30.4.2006. Mới đây McDormand đã đóng các phim Burn After Reading và Miss Pettigrew Lives for a Day.

Năm 2018, tại Lễ trao giải Oscar lần thứ 90, cô chiến thắng giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất cho vai diễn Mildred trong phim Three Billboards Outside Ebbing, Missouri.